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肺癌是当今世界上严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤，其发病率和死亡率为男性恶性肿瘤的第一位，女性为第二位。随着我国人 自然增长和人 老龄化进程加剧，肺癌的发病与死亡在相当一段时间内居我国恶性肿瘤的首位。由于诸多因素，肺癌患者到临床就诊时已多属晚期，失去了手术治疗的最佳时间。我国肺癌总的5年生存率仅为10%左右。因此多数肺癌需进行以化疗为主的综合治疗，而在化疗过程中多数患者会出现耐药现象。最新研究[1,2]发现容积敏感性氯离子通道和肿瘤细胞耐药的发生和发展密切相关，通过抑制容积敏感性氯离子通道的活性，能够明显降低肿瘤细胞对化疗药的敏感性，在诱导产生耐药的人表皮癌细胞系KCP-4细胞中，几乎没有容积敏感性氯离子通道的活动，而在恢复容积敏感性氯离子通道的活性之后，人表皮癌细胞系KCP-4细胞再次表现出对化疗药的敏感性。因此，容积敏感性氯离子通道和肿瘤细胞耐药密切相关。 1 容积敏感性氯离子通道的生物功能 容积敏感性氯离子通道普遍存在于哺乳动物细胞，对维持细胞容积的动态平衡，调节细胞的电活动，以及对细胞内pH值、细胞增殖与分化、细胞的凋亡等多种生物学功能发挥重要的作用。 1.1 细胞容积调节 维持恒定的细胞体积对于细胞的正常功能十分重要。细胞在低渗环境中通过快速改变其细胞内外的渗透压引起水的被动流入，然后通过激活一系列通道或转运体使胞内的渗透物，如K+、Cl-和有机渗透物等从细胞中“流失”并带动水的外流，最终使细胞恢复其原来的体积大小。这种细胞肿胀后发生的容积减小即我们通常所说的调节性容积回缩（regulatory volume decrease, RVD）。容积敏感性氯离子通道是细胞容积及渗透压调节的主要参与者，当细胞处于低渗环境中肿胀的细胞激活容积敏感性氯离子通道开放，从而使胞内大量离子及水分外流，细胞调节性容积回缩[3]，恢复到肿胀前某个调定点的水平，但和最初静息细胞容积并不一定完全一致。细胞肿胀激活容积敏感性氯离子通道，同时也可激活其它氯通道参与细胞容积的调节。 1.2 参与细胞的增殖与分化 在许多细胞如大鼠小胶质细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、黑色素瘤细胞、肺癌细胞等，均证明了阻断容积敏感性氯离子通道可抑制细胞的增殖。抑制容积敏感性氯离子通道可使增生的细胞停滞于G0/G1期，说明容积敏感性氯离子通道在G0/G1期细胞增生中发挥重要作用[4]。容积敏感性氯离子通道随细胞周期发育而激活，细胞由增殖期转向分化期时容积敏感性

Zhongguo fei ai za zhi, 2009-11, Vol.12 (11), p.1210-1212

Roles of Volume-sensitive Cl- Channel on Apoptosis and Drug Resistance in Cancer Cells.

Upon ejaculation, mammalian sperm experience a natural osmotic decrease during male to female reproductive tract transition. This hypo-osmotic exposure not only activates sperm motility, but also poses potential harm to sperm structure and function by inducing unwanted cell swelling. In this physiological context, regulatory volume decrease （RVD） is the major mechanism that protects cells from detrimental swelling, and is essential to sperm survival and normal function. Aquaporins are selective water channels that enable rapid water transport across cell membranes. Aquaporins have been implicated in sperm osmoregulation. Recent discoveries show that Aquaporin-3 （AQP3）, a water channel protein, is localized in sperm tail membranes and that AQP3 mutant sperm show defects in volume regulation and excessive cell swelling upon physiological hypotonic stress in the female reproductive tract, thereby highlighting the importance of AQP3 in the postcopulatory sperm RVD process. In this paper, we discuss current knowledge, remaining questions and hypotheses about the function and mechanismic basis of aquaporins for volume regulation in sperm and other cell types.

Acta pharmacologica Sinica, 2011-06, Vol.32 (6), p.721-724

Aquaporins in sperm osmoadaptation： an emerging role for volume regulation

R587.2; 目的 探讨小鼠高糖记忆模型中足细胞向上皮间质细胞转化(EMT)的机制.方法 将小鼠肾小球足细胞分为4组:正糖组(5.5 mmol/L D-葡萄糖)、高糖组(30 mmol/L D-葡萄糖)、记忆组(先30 mmol/L D-葡萄糖,后5.5 mmol/L D-葡萄糖)、渗透压组(5.5 mmol/L D-葡萄糖+24.5 mmol/L甘露醇),除记忆组作用96 h外,其余组均作用48 h.Western blotting及免疫荧光检测各组足细胞EMT指标肾病蛋白(Nephrin)及α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达.采用Illumina HiSeq 2000进行正糖组、高糖组及记忆组的转录组测序,DESeq鉴定差异表达基因,并对差异表达基因进行GO及KEGG富集分析.最后采用实时荧光定量PCR检测差异表达基因的表达.结果 与正糖组相比,Western blotting与免疫荧光检测均显示高糖组与记忆组的足细胞Nephrin表达减少、α-SMA表达增加(P<0.05),而渗透压组与正糖组,记忆组与高糖组足细胞Nephrin、α-SMA的表达差异无统计学意义(P>0.05).RNA测序结果显示,高糖组及正糖组间存在194个差异表达基因,其中119个上调,75个下调,而记忆组及正糖组间则有532个差异表达基因,包含316个上调基因,216个下调基因.进一步比对上述差异基因,发现有108个基因(35个上调,73个下调)在高糖组及记忆组间存在相似的表达规律.GO富集分析显示10条GO词条有显著性富集意义,KEGG通路富集分析显示TGF-β、黏着斑、Rap1及干细胞的多能调节等信号通路有显著性富集意义.PCR结果示高糖组及记忆组的Smad9、Snai1、Mapkapk3表达明显高于正糖组,Igf1、Fgf22、Lama1及Zfhx3的表达明显低于正糖组.结论 高糖可诱导足细胞发生EMT,且存在"记忆现象".该现象的发生可能与TGF-β、黏着斑、Rap1、干细胞的多能调节等信号通路,以及Smad9、Snai1、Mapkapk3的上调,Igf1、Fgf22、Lama1及Zfhx3的下调有关.

解放军医学杂志, 2020, Vol.45 (2), p.162-170

小鼠高糖记忆模型中足细胞向上皮间质细胞转化的转录组学分析

R587.1; 目的 探索利拉鲁肽是否通过调节Sirtuin影响高糖诱导的人内皮集落形成细胞(ECFC)的生物学行为.方法 采用密度梯度离心法从外周血中分离获取单个核细胞,用EBM-2诱导培养出ECFC,随机分为正糖组(5.5 mmol/L D-葡萄糖)、渗透压组(5.5 mmol/L D-葡萄糖+24.5 mmol/L甘露醇)、高糖组(30 mmol/L D-葡萄糖),均处理6d.随后采用EdU实验、Transwell实验、成管实验、β-半乳糖苷酶实验分别测定ECFC的增殖、迁移、成管及衰老情况,采用免疫印迹法测定Sirtuins(Sirtuin1–7)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成素的表达水平.研究利拉鲁肽对ECFC的影响时,将细胞分为4组,除上述正糖组与高糖组外,还设有正糖利拉鲁肽干预组(5.5 mmol/L D-葡萄糖+100 nmol/L利拉鲁肽)、高糖利拉鲁肽干预组(30 mmol/L D-葡萄糖+100 nmol/L利拉鲁肽),均处理6d,观察4组细胞的生物学行为变化并测定VEGF和血管生成素的表达水平.结果 EdU实验显示高糖组的细胞增殖率明显低于正糖组[(30.16±12.36)％vs.(88.00±13.77)％],Transwell实验显示高糖组的细胞迁移能力明显低于正糖组(25.11±6.05vs.64.89±10.73),成管实验显示高糖组细胞成管能力明显低于正糖组(27.50±3.90vs.69.61±5.48),β-半乳糖苷酶染色实验显示高糖组细胞衰老率明显高于正糖组[(87.63±9.63)％vs.(71.35±7.58)％],差异均有统计学意义(P<0.05).高糖情况下,Sirtuins家族表达普遍降低,VEGF和血管生成素表达均显著下降(P<0.05),Sirtuin1的表达随利拉鲁肽浓度的升高而升高.予以适宜浓度的利拉鲁肽干预后,VEGF和血管生成素的表达均明显增加(P<0.05).EdU实验显示高糖利拉鲁肽干预组的细胞增殖率明显高于正糖组[(54.09±27.29)％vs.(29.01±7.56)％],Transwell实验显示高糖利拉鲁肽干预组的细胞迁移能力明显高于高糖组(32.25±4.99vs.21.75±3.10),成管实验显示高糖利拉鲁肽干预组的细胞成管能力明显高于高糖组(69.61±8.11 vs.39.85±5.78),β-半乳糖苷酶染色实验显示高

解放军医学杂志, 2019, Vol.44 (5), p.361-368

利拉鲁肽调节Sirtuin表达对高糖诱导的人内皮集落形成细胞生物学行为的影响

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Roles of Volume-sensitive Cl- Channel on Apoptosis and Drug Resistance in Cancer Cells.

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Aquaporins in sperm osmoadaptation： an emerging role for volume regulation

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小鼠高糖记忆模型中足细胞向上皮间质细胞转化的转录组学分析

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利拉鲁肽调节Sirtuin表达对高糖诱导的人内皮集落形成细胞生物学行为的影响

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